当我们谈到中药注射剂时，我们到底在说什么？ |
作者：鉴甄检测 发布时间：2018-08-24 |
最近一段日子，中药注射剂的相关生产商们可谓是备受煎熬。其原因就在于过去的两个多月里，相关主管部门已经连续发布了4则修订中药注射剂说明书的公告。参麦注射液、柴胡注射液、双黄连注射液和丹参注射液的修订公告只是当下中药注射剂行业如履薄冰的一个缩影，国家的政策，行业的整顿，公众的质疑就像三座大山，带给中药注射剂企业巨大的压力。而这一切的开始，似乎还要从十几年前的“鱼腥草注射剂”说起。
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鱼腥草注射剂在上世纪70年代成功开发上市，在抗病毒、退热方面疗效显著，被称为“中药抗生素”。2003年“非典”时期，鱼腥草注射剂凭借良好的药效在当时被卫生部推荐位8种抗SARS中药之一。在2003年之前，生存该注射剂的只有10几家中药企业，而在那之后，这个数字扩增到近200家。随着鱼腥草注射剂的应用越来越广，其不良反应的报道也是越来越多，2005年统计的不良反应发现和报告中，鱼腥草注射剂始终位于前列。2006该注射剂的不良反应报告大幅增多，在当时引起了广泛的社会关注，最终致使国家局出台了《关于暂停使用和审批鱼腥草注射液等7个注射剂的通告》。鱼腥草注射剂的影响是深远的，不仅是对出现不良反应的患者和生产该品种的中药企业，更重要的是它动摇了社会对中药注射剂理论的信任。在那以后，对中药注射剂的有效性、合理性的质疑不断出现，从而开启了绵延至今的关于中药注射剂的争论。
中药注射剂的定位 如果从上世纪40年代第一款柴胡注射液的应用算起，中药注射剂已经使用了70多年，这期间经历了从无到有、逐渐发展的过程，中药注射剂以其独特功效及特点，被广泛应用于临床治疗。一直以来，中药注射剂之所以受到来自中医药行业内部的诸多质疑，主要一点就是在传统中医理论里，根本没有注射剂这种剂型。传统中医认为中药注射剂只是形式上将化药注射剂的模式“套用”到中药上，确背离了中医理论。但是纵观中药的发展，也是一个兼容并包、不断壮大的过程，期间吸收了很多舶来药材及治疗方法。实际治疗中不拘泥于形式，剂型有汤、膏、丹、丸、散等，给药方式有口服、敷、洗、炙、熏等，因此断言中药注射剂不属于中医药是不恰当的。
作为中医药现代化的产物，中药注射剂脱胎于中药复方，其处方也是根据君臣佐使的作用特点配伍而成，具有传统中药功能与主治的基本属性。以柴胡注射液为例，其处方来源于中药饮片柴胡，柴胡能够解表退热，改善外感发热、头疼等，因此柴胡注射液的功能主治也是风热引起的感冒发热等疾病。相比口服，柴胡注射剂起效快，效果更好。因此，对中药注射剂更妥当的定位还是中医理论指导下的中药范畴现代剂型。
中药注射剂的市场 在2017以前，中药注射剂市场还是比较繁荣的，数据统计显示，2016年中国公立医疗机构终端的中药注射剂销售总规模超过了1000亿元，在中成药市场的13个大类中，涉及注射剂的有9个[1]。心脑血管、肿瘤和呼吸系统疾病占据销售额前三位，占比超过85%。2017年中成药总体销售额TOP 20的产品中，16个是中药注射剂，前10位被中药注射剂包揽（表一）。虽然销售额仍占据主导，但是中药注射剂的市场份额从2013年就一直下滑，中药口服制剂普遍呈增长态势。
表一 2017年中国公立医疗机构终端中成药产品TOP 20销售情况 （单位：亿元）
截止到今年，已批准上市中药注射剂文号950多个，品种超过110个（具体数量在不同统计中不一），涉及200多家生产企业，其中66个中药注射剂品种为独家企业生产品种[2]。由单味药材组成的有77个品种（图一），药味组成数量最多的是清热解毒注射液，共包括12味药材[3]
图一 （图片数据来自参考文章3） 功能主治的前5位分别是清热剂、理血剂、祛湿剂、补益剂和抗肿瘤剂，占比超过所有中药注射剂品种数量的80%（图二）。中药注射剂的给药方式也很广泛，包括肌肉注射、静脉滴注、静脉推注和皮下注射等。 
图二 （图片数据来自参考文章3） 中药注射剂的问题与挑战 正如前面所说的，较高的不良反应比例，使中药注射剂一直是监管的重中之重，同样也使其饱受市场质疑。在2016年近25万例的中药不良反应报告中，注射剂和口服制剂所占比例分别是53.7 %和38.6 %。进入2018年以来，CFDA密集出台了规范中药市场的政策，在例行飞检中，中药制剂生产企业也是重点区域，中药注射剂行业正面临前所未有的挑战。
中药注射剂的质量控制问题 作为中药的一种剂型，中药注射剂的质量控制模式与单一成分化药显然不同。其特性包括成分多样性、作用机制复杂性、成分间交互作用的非线性等。此外，中药注射剂多是通过内部各种化学成分间协同作用发挥药效作用的，仅以若干“有效成分”作为质量评价标准是不够的，如何克服中药注射剂质量整体评价的技术瓶颈，这也要求中药注射剂行业在研发部分加大投入。
同时，与其他中成药产业一样，中药注射剂的生产企业本身也普遍存在着核心竞争力不足，产品质量参差不齐，以及管理不到位等实际问题。以鱼腥草注射剂为例，“非典”之后太多企业一哄而上，每盒注射剂价格从之前的8元多降到1元，其质量又如何有保证呢？由于注射剂本身对质量的严苛需求，中药注射剂的质量问题还体现在其研发、生产、贮存和使用等多个环节，需要加强对中药注射剂研发、生产、应用等多个层面的控制。如何在充分发挥中药注射剂自身优势的前提下减少不良反应的发生，事关整个中医药现代化进程，也是制约其走向国际市场的主要原因。 表二 2015年中药注射剂严重不良反应报告数前十名（数据来自CFDA） 
中药注射剂的临床使用问题 统计显示，从1998-2008年19种中药注射剂近600例的不良反应报告中，因为临床剂量、溶媒选择、配制液浓度、用药途径方面存在使用不当造成的比例占总数的33.7 %[4]。在一项针对某医院2011年12种中药注射剂的临床使用统计中，发现该医院的中药注射剂临床使用给药剂量、给药浓度、溶媒选择、辨病辨证及四项指标与说明书一致性普遍偏低，其中又以中药注射剂临床超剂量与超浓度使用情况尤为突出[5]。中药注射剂的临床使用不当，也使得中药注射剂不良反应的报道越来越多。
表三 历年被禁用于儿童的中药注射剂（表格整理自丁香园） 
中药注射剂品种信息繁杂 中国已上市中药注射剂品种繁多，通用名称有134个，涉及批准文号923个，生产厂家216个，其中单个品种批准文号最多有101个，药味数量最多达12味。中药注射剂给药方式涉及肌肉注射、静脉滴注、静脉注射、穴位注射、皮下注射、特殊方式（痔疮局部病灶注射）、腱鞘注射7种，且大量品种存在多种混合给药方式及多种配伍溶媒推荐。中药注射剂说明书药物相互作用作为必须项目，其内容多以“尚不明确”标示，缺乏相关研究基础，另有个别类别（抗肿瘤剂）说明书功能主治阐述不清，个别品种说明书溶媒选择推荐说明不合理[7]。
中药注射剂所面临的挑战 除了不良反应频发的正面压力，医保控费、辅助用药监控等政策都使得中药注射剂的市场环境变得复杂。2017年的《中华人民共和国中医药法》提出了建立符合中医药特点的管理制度，加大扶持力度，但也坚持扶持与规范并重。10月，《关于深化审评审批制度改革鼓励药品医疗器械创新的意见》（简称《意见》）提出将严格药品注射剂审评审批，中药注射剂的一致性评价已是迫在眉睫。 表四 中药注射剂相关政策时间轴（根据“医药云端工作室”公众号整理） 
中药注射剂的再评价不仅是针对安全性，还要评价有效性。去年底，CDE对化药注射剂的一致性评价技术要求进行了具体规定，但是中药注射剂的治疗和用药习惯与化药不完全相同，理应建立合理的评价标准，而如何制订相关标准，也是摆在行业面前的难题。
中药注射剂的发展方向 首先是生产企业的中药注射剂质量控制升级，企业应当严格执行GAP，并不断加强对炮制加工、提取分离、纯化、制剂生产等全过程的质量控制，降低因为药材和质控引起的批间差异。加大研发投入，制定完善的药品质量标准[8]，对中药注射剂的药用辅料、稳定剂进行深入研究，避免杂质引入；对生产工艺进行改进，尽可能除去多余的杂质和微粒，保证中药注射剂的质量均一和稳定可靠。其次，临床使用中加强和规范基层医生对中药注射剂的正确理解，严格按照药品说明书，保持一致性，注意配伍禁忌。另一方面也要不断完善中药注射剂的标准和说明书。最后，中药生产企业应当尽快开展再评价工作，包括临床使用的合理性与安全性，不断探索和积累相关技术[9]，构建成熟的药效和质量评价体系于研发生产，保证中药注射剂的安全、有效和质量可控。
当下中药注射剂所面临的问题，既有技术层面的，也有精神层面的。技术层面自不必说，不良反应的高发率除了相关企业不够重视生产和质控，中药注射剂本身的生产工艺和质量控制研究也是有待突破的技术瓶颈。药监部门一波又一波的政策和公告已经说明，中药注射剂的“再评价”已不是远在天边的愿景，而是山雨欲来风满楼。各生产企业应该摒弃幻想，加强对研发和质量标准的投入，加快转型升级，提高品种的质量优势。而所谓精神层面，则是想说医药行业也应该理性的看待中药注射剂，它的不足是显而易见的，疗效不确切、质量难把控、不良反应多这几点缺陷都是真实存在。但是对于中药注射剂这个既不同于化药注射剂，又是对传统中医药的“颠覆性”剂型，在对其严格要求的同时，也应该多一份耐心，看中药注射剂是否能做出真正的改变。毕竟，我们要保持审慎的思维，不能只接受自己认同的信息。因为成长本质上，是认知的升级，换个角度试着体察对方，才能使我们变得更优秀。
参考文章： 撰稿人：茺蔚子
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